Equivalentie-intervallen

Betrouwbaarheidsintervallen kunnen ook worden gebruikt om na te gaan of twee interventies wetenschappelijk equivalent zijn. Twee interventies worden wetenschappelijk equivalent genoemd als het verschil tussen de populatiegemiddelden \(\mu_1\) en \(\mu_2\) van hun uitkomsten \(X_1\) en \(X_2\) in een equivalentie-interval ligt (dat 0 zal omvatten), bijvoorbeeld:

\[\begin{equation*} (\mu_1 - \mu_2) \in [E_1, E_2] \end{equation*}\]

In de meeste gevallen worden \(E_1\) en \(E_2\) symmetrisch rond nul gekozen, in welk geval \(E_1=-\Delta\) en \(E_2=\Delta\) voor gegeven \(\Delta\). Het (wetenschappelijk) equivalentie-interval wordt dan gegeven door alle koppels \((\mu_1,\mu_2)\) waarvoor

\[\begin{equation*} |\mu_1 - \mu_2| < \Delta \end{equation*}\]

Twee interventies zijn met andere woorden klinisch equivalent wanneer hun verschil in effect verwaarloosbaar klein is vanuit wetenschappelijk oogpunt.

In het vervolg van deze sectie zullen we nagaan of de gemiddelden van 2 onafhankelijke populaties wetenschappelijk equivalent zijn (of wetenschappelijk niet significant van elkaar verschillen). Een eerste stap in dit proces is om op basis van louter wetenschappelijk overwegingen een interval op te stellen waarbinnen het verschil \(\mu_1-\mu_2\) verwaarloosbaar klein kan worden genoemd. Dit gebeurt met hulp van een deskundige die kan oordelen over het belang van een gegeven effectgrootte. Vervolgens wordt het gemiddeld verschil in uitkomst onder beide interventies geschat op basis van de gegevens. Nagaan of dit verschil in het equivalentie-interval gelegen is, volstaat op zich niet om wetenschappelijke equivalentie te kunnen besluiten vermits een klein/groot verschil louter het gevolg kan zijn van biologische variatie. Een logische stap is daarom een bijhorend 95% betrouwbaarheidsinterval voor \(\mu_1 - \mu_2\) te berekenen op basis van de beschikbare gegevens (gepaard, ongepaard, …). De wetenschappelijke equivalentie zal nu bepaald worden door de ligging van het betrouwbaarheidsinterval te vergelijken met het interval van wetenschappelijke equivalentie.

Het zou verkeerd zijn om wetenschappelijke equivalentie te besluiten zodra het equivalentie-interval volledig omsloten is door het 95% betrouwbaarheidsinterval. Inderdaad, kleine steekproeven produceren brede betrouwbaarheidsintervallen zodat men op die manier in kleine steekproeven gemakkelijk equivalentie zou besluiten louter wegens gebrek aan informatie. We volgen daarom de volgende strategie. Noem \(O\) de ondergrens en \(B\) de bovengrens van het 95% betrouwbaarheidsinterval voor \(\mu_1-\mu_2\).

  1. Als \(E_1 < O < B < E_2\), dan is het verschil tussen de populatiegemiddelden met minstens 95% kans binnen de grenzen van wetenschappelijke equivalentie gelegen. Men kan dan met minstens 95% zekerheid besluiten dat de 2 interventies inderdaad wetenschappelijk equivalent zijn.

  2. Als \(E_2 < O\) dan kan men met minstens 95% zekerheid besluiten dat \(\mu_1\) wetenschappelijk significant groter is dan \(\mu_2\). (In dit geval is \(\mu_1\) automatisch ook statistisch significant groter dan \(\mu_2\) op het 2-zijdig significantieniveau 5%).

  3. Als \(B < E_1\) dan kan men met minstens 95% zekerheid besluiten dat \(\mu_1\) wetenschappelijk significant kleiner is dan \(\mu_2.\)

Het resultaat kan ook minder duidelijk zijn.

  1. Als \(O < E_1 < E_2 < B\) dan is er te weinig informatie om ook maar iets betekenisvol te kunnen besluiten: meer gegevens zijn nodig.
  2. Als \(O < E_1 < B < E_2\) dan kan men op het 5% significantieniveau besluiten dat \(\mu_1\) niet wetenschappelijk groter is dan \(\mu_2\). In dat geval zijn zowel de opties wetenschappelijk equivalent met \(\mu_2\) als wetenschappelijk significant kleiner dan \(\mu_2\) niet uit te sluiten met 95% zekerheid.
  3. Analoog voor de symmetrische situatie waarbij \(E_1 < O < E_2 < B.\)

In asthmastudies legt men bijvoorbeeld op voorhand vast dat een verschil in Peak Expiratory Flow (PEF) van 15 l/min klinisch onbelangrijk is. Men bepaald m.a.w. een equivalentie-interval: \(-15,15\) l/min. Een 95% BI van \(-10,-5\) l/min voor gemiddeld verschil in PEF tussen twee geneesmiddelen Formoterol en Salbutamol wijst op een onbelangrijk effect, equivalentie. Het betrouwbaarheidsinterval geeft weer hoe groot het verschil kan zijn. Als men een BI van \(-25,-16\) l/min had bekomen dan kon men besluiten dat het geneesmiddel Formoterol minder efficient is gezien het gemiddeld gezien PEF waarden oplevert die wetenschappelijk significant lager zijn dan wanneer Salbutamol wordt toegediend. Als het \(-20,-5\) l/min zou zijn, dan is er ambiguïteit.