Case study: Salk vaccin

In 1916, brak de eerste grote polio epidemie uit in de USA. Begin de jaren 50 ontwikkelde John Salk een vaccin met belovende resultaten in het lab. In 1954, heeft de National Foundation for Infantile Paralysis (NFIP) een grote studie opgezet om de effectiviteit van het Salk vaccin na te gaan.

• Veronderstel dat de NFIP in 1954 een groot aantal kinderen zou hebben gevaccineerd, wat zouden ze dan kunnen besluiten als de polio incidentie in 1954 lager was dan in 1953?

Neen, het zou gekund hebben dat het verschil in polio incidentie veroorzaakt werd door het feit dat de infectie minder hevig was in 1954. We hebben dus een controle nodig!

NFIP Study

Design

• Grote simultane studie met gevaccineerde kinderen (cases) en ongevaccineerde kinderen (controles).
• In scholen van districten met hoge polio incidentie.
• Cases: kinderen van de tweede graad van het lager onderwijs waarvan de ouders toestemden met vaccinatie.
• Controles: kinderen van de eerste en derde graad.

Data

nfip <- tibble(
  group=c("cases","controls","noConcent"),
  grade=c("g2","g1g3","g2"),
  vaccin=c("yes","no","no"),
  total=c(221998,725173,123605),
  polio=c(54,391,56)
  ) %>%
  mutate(noPolio = total - polio)
knitr::kable(nfip, "html")

We zien 54 polio besmettingen bij de gevaccineerde kinderen en 391 bij de controle groep.

• Kunnen we daaruit besluiten trekken?

De twee groepen verschillen echter ook in grootte!

We zullen daarom kijken naar polio incidentie per miljoen kinderen.

1. We voegen een extra column toe aan het nfip data object d.m.v. de mutate functie. We berekenen de incidentie per miljoen kinderen (incidencePM) en slaan de gewijzigde dataset op onder dezelfde naam.
2. we maken de tabel opnieuw

nfip <- nfip %>%
  mutate(incidencePM = round(nfip$polio/nfip$total*1e6,0))
knitr::kable(nfip, "html")

• We observeren nu dat de incidentie meer dan dubbel zo hoog is in de controle groep als in de vaccinatie groep.

• We observeren echter ook dat de incidentie lager is in de groep van kinderen uit de tweede graad waarvan de ouders geen toestemming gaven voor inenting!?

• Wat betekent dit?

Confounding

We observeren een lagere polio (P) incidentie voor kinderen bij wie de ouders geen toestemming gaven dan in de controle groep. Toestemming voor vaccinatie (V) is geassocieerd met de socio-economische status (S). Kinderen van lagere socio-economische status zijn meer resistent tegen de ziekte.

Er is dus sprake van confounding: de socio-economische status is geassocieerd met zowel de polio incidentie als met de toestemming op vaccinatie.

Controle groep en gevaccineerde groep zijn dus niet vergelijkbaar: Ze verschillen in socio economische status en bovendien ook in leeftijd! We kunnen aan de hand van het experiment het effect van de vaccinatie niet correct inschatten.

Salk Study

Design

Een nieuwe studie werd uitgevoerd: dubbel blinde gerandomiseerde studie.

• Kinderen worden at random toegewezen aan controle of case arm van het experiment nadat de ouders toestemden met vaccinatie.
  • Controle: vaccinatie met placebo
  • Treatment: vaccinatie met vaccin
  • Double blinding:
    • ouders en kinderen weten niet of ze werden gevaccineerd of niet
    • medische staf en onderzoekers weten niet of het kind het vaccin of de placebo kreeg

Data

salk <- data.frame(
  group=c("cases","control","noConcent"),
  treatment=c("vaccine","placebo","none"),
  total=c(200745,201229, 338778),polio=c(57,142,157)
  ) %>%
  mutate(
    noPolio = total-polio,
    incidencePM = round(polio/total*1e6,0)
    )
knitr::kable(salk, "html")

• We observeren een veel groter effect nu dat cases en controles vergelijkbaar zijn, incidentie van respectievelijk 284 and 706 per miljoen.

• De polio incidentie voor kinderen die geen toestemming geven blijft vergelijkbaar 453 and 463 per miljoen respectievelijk in the NFIP and Salk study.

We zullen later in de cursus tonen dat het effect van het vaccin statistisch significant is.